【关键词】婴幼儿；血管瘤；药物治疗
【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2012）11-0157-04
血管瘤（hemangioma）是婴幼儿最常见的先天性良性肿瘤，该病病因不明，有研究表明妊娠期应用黄体酮或接受绒毛膜穿刺、妊娠期高血压及婴儿出生时低体重可能与血管瘤的形成有关。血管瘤好发于头、面、颈部，发生于颌面部的血管瘤占全身血管瘤病变的60%以上。疾病多见于婴儿出生时或出生后不久，但有60％～70％的血管瘤可能在8岁前消退，其余随年龄增长逐渐扩大。目前认为，位于重要部位、生长迅速及影响美观有可能给患者带来严重心理障碍的血管瘤应早期治疗，特别是适宜的药物治疗可促使血管瘤早期消退而达到治疗目的。近年来，临床上主要通过激素、手术、激光、低温冷冻、硬化剂药物注射治疗等方法治疗血管瘤，取得了很大的进展，以下对用药物治疗颌面部血管瘤进行综述。
1激素
1.1作用机制： Takahashi［1］等首先提出血管内皮生长因子（VEGF）与血管瘤的血管形成有关。这一观点已被证实和广泛认可。糖皮质激素可以下调血管起始因子VEGF，TGF-b的表达，并阻止血管基底膜的降解［2］。目前主要认为糖皮质激素与雌激素竞争性与雌激素受体结合，另外糖皮质激素可直接抑制雌激素受体的活性，从而使雌激素作用减弱，而达到治疗目的。
1.2用药方法： Zarem与Edgerton［3］于1967年首次应用氢化强地松治疗婴儿血管瘤，标志着使用甾体类激素治疗增生期血管瘤的开始。临床上使用糖皮质激素治疗血管瘤已有多年，主要有泼尼松、强的松龙、强的松、倍他米松或地塞米口服全身用药及缩丙酮去炎松、倍他米松瘤体内注射等途径。目前国内比较认同的治疗方案为口服泼尼松（310～510mg/kg，总量不超过50mg），隔日晨起1次顿服，共服8周（第1～8周）。第9周减量1/2。第10周，每次服10mg。第11周，每次服5mg。第12周停服，完成1个疗程。如需继续第2、3疗程，可间隔4～6周重复。
1.3适应症： Mulliken［4］认为口服激素治疗血管瘤应该只能在以下情况：（1）快速增长的血管瘤严重影响了面容。（2）反复出血、溃疡或感染。（3）影响正常的生理功能（呼吸、听觉、进食、视觉）。对难治性、多发性、危重的婴幼儿血管瘤及因手术切除而带来损容或功能障碍病例也可应用。
1.4不良反应： 激素治疗的副反应包括满月脸、水牛背和向心性肥胖、生长阻抑、胃肠道刺激症状及溃疡甚至穿孔、水电解质紊乱、血压增高、血尿糖增高、行为障碍及免疫抑制等。长期应用会产生感染、肥厚梗阻性心肌病等较严重的并发症［5］。
1.5小结： 目前应用皮质类固醇激素治疗血管瘤相对成熟，临床上具有良好的应用价值，可作为治疗婴幼儿血管瘤首选方法。临床上口服和注射给药方法各有优、缺点，口服给药简单方便，复诊间隔时间长，患者易于接受，是公认的治疗真性血管瘤的首选方法，但长期应用外源性糖皮质激素可能出现一系列不良反应及并发症。腔内注射，显效时间早，用药总量少，副反应发生率低为其优点，但对于不易注射的部位，增大了治疗的难度。
2抗肿瘤药
2．1平阳霉素/博来霉素
2.1.1作用机制： 博来霉素含有A1～5多个组分，平阳霉素为博来霉素多组分中的单一组分A5，其作用机制与博来霉素相同。平阳霉素的作用机制主要是干扰肿瘤细胞分裂增殖，抑制细胞的DNA合成，并且在DNA降解过程中产生自由基，通过自由基对血管瘤内皮细胞的作用，损伤内皮细胞并抑制其生长，破坏血管壁的完整性，导致血管闭塞，血管瘤停止生长并逐渐消退，从而达到治疗血管瘤的目的［6］。
2.1.2用药方法： 平阳霉素可通过静脉注射、肌肉注射、肿瘤内注射或动脉插管等方式给药，以肿瘤内注射给药最为多见。郝冬梅［7］在临床上用平阳霉素8ml，用2～5ml0.9%氯化钠溶液稀释，再加2%利多卡因1ml。从血管瘤外围0.5cm处正常皮肤常规消毒后进针，沿水平方向进入血管瘤，将药液直接注入瘤体内。注射量的多少依据肿瘤所在部位、大小以及患者的年龄而定，瘤体小者注射到瘤体表面苍白为佳，瘤体大者可分点注射。勿在血管瘤表面进针，以免针眼出血、药液渗漏、降低治疗效果。成人每次剂量不超过8mg，小儿每次不超过4mg。注射一次未消退者可间隔15-20d重复注射。平阳霉素总剂量不能超过40mg。
2.1.3适应症： ⑴适用于五官、颜面部、肛周、会阴部及关节附近的血管瘤的治疗；⑵较局限的小范围的血管瘤，对激光治疗或口服激素治疗效果欠佳或已处于消退期的患者⑶不宜手术切除及手术切除后将严重影响外观；⑷具有幼稚胚胎血管内皮特征的血管瘤。
2.1.4不良反应： 全身使用时，白细胞减少、发热、肺炎、肺纤维化、局部溃疡渗液等现象。局部使用时一般不出现上述表现，全身反应可出现过敏性休克、发热、食欲不振、皮疹、局部可出现注射部位疼痛、肿胀、变硬、肿胀痛痒、溃疡不愈、角化增厚、组织纤维化、血管瘤局部坏死性溃疡以及瘢痕等。
2.1.5小结： 平阳霉素局部注射治疗血管瘤具有疗程短，疗效确切，副反应轻微，对肝、肾功能无损害，对造血系统和免疫功能无损害，目前在国内已得到广泛应用。但有复诊注射治疗次数较多，患儿配合较差等缺点。只要注药适当，大多数瘤体能逐渐萎缩消失，也不留瘢痕，保持较好的外形。平阳霉素用量不宜多，适合于中小面积血管瘤的治疗，对较大血管瘤最好与其它硬化剂合并或交替使用。
2.2OK-432/沙培林
2.2.1作用机制： OK-432/沙培林：OK-432是由人类A组酿脓链球菌低毒株制成的冷冻混合干燥制剂，最初作为非特异性的免疫增强剂应用于恶性肿瘤，特别是恶性胸、腹水的治疗。沙培林与瘤细胞直接接触，通过阻碍细胞合成DNA，RNA，蛋白质或使蛋白质变性及细胞崩解，直接杀伤肿瘤细胞，激活宿主细胞免疫功能，提高T细胞和NK细胞活性；调节T细胞亚群，使CD/CD4及CD4/CD8上升，是较理想的生物应答调节剂。沙培林可迅速抑制血管内皮细胞增生，促使血管瘤局部产生炎症反应，破坏血管畸形内上皮层，产生免疫反应性无菌性炎症，导致血管瘤和血管畸形萎缩硬化［8］。
2.2.2用药方法： 贺晓伟等［9］应用沙培林注射治疗小儿特殊部位血管瘤，经青霉素皮试阴性后，以1KE（KE为沙培林的单位，1支沙培林为1KE）沙培林溶解在5～10mL生理盐水中，多点注射于瘤体内，1次注射总量不超过2KE，注射后需局部压迫15～30min。注射2周后如仍有残留肿瘤，可追加注射。
2.2.3不良反应： 治疗过程中可能出现的红肿、低热、注射部位局部灼热，肿痛感及胃肠道反应等症状，一般认为是无菌性炎症造成的。偶见白细胞减少及肺炎样症状，需定期胸透及查血常规。
2.2.4小结： 沙培林治疗海绵型血管性病损的不良反应小，对造血和免疫功能无损害，对肝肾功能无损伤，瘤腔注射方便，不溶血、不破坏周围正常组织，发生硬化后形成疤痕的机会小。目前国内有关沙培林治疗颌面部血管瘤的报道相对较少，国外学者对沙培林的实验研究和临床应用结果表明，具有十分明显的抗肿瘤作用，预示其应用将愈来愈广泛。我们相信随着研究的深入，沙培林在婴幼儿血管瘤治疗领域中的前景将十分广阔。此外沙培林还可与激素或者平阳霉素联合应用，可起到更好的效果。
3硬化剂
3.1消痔灵
3.1.1作用机制： 消痔灵既往多用于肛肠科治疗痔疮，它的主要成分由中药五倍子（柔酸）、明矾（硫酸钾铝）、枸橼酸钠、低分子右旋糖酐、甘油和三氯叔丁醇等成分组成，具有较强的收敛和致炎作用。瘤体局部注射消痔灵后迅速损伤血管内皮细胞，使红细胞凝集，蛋白凝固血栓形成，使局部血管产生无菌性急性炎症，因而导致管腔闭塞，阻断瘤体的营养供给，使组织纤维化，达到治疗的目的［10］。
3.1.2用药方法： 碘伏消毒皮肤，铺无菌洞巾，取精制消痔灵液，用1%奴夫卡因（用药前做奴夫卡因皮试，阳性者可改用利多卡因）或2%利多卡因配制成1：1浓度，用5ml注射器，5.5号针头，沿血管瘤边缘进针，直至皮肤肿胀、苍白为止一次注射5～10ml小儿不超过10ml，针头拔出后，同时注射点用棉球压迫数分钟，至不出血为止。每隔15～30天注射1次，平均注射4次（2～6次）［11］。
3.1.3不良反应： 局部肿胀、表皮萎缩、色素沉着、硬结等。
3.1.4小结： 该方法简便、安全、无痛，有效率72.2%.通过产生血栓，形成无菌性炎症，最终纤维化达到治愈。在皮肤较薄，瘤体表浅的部位如额部、眼睑、颊部注射后由于中药颗粒的沉积，可留下明显色素沉着，影响颜面美丽，对较深部的瘤体如腮腺、口底无色素沉着，因此主张对于表浅的部位，最好不要行消痔灵注射，可改用其它药物注射，如平阳霉素，可取得较好疗效。
3.2乙醇（无水酒精）
3.2.1作用机制： 无水乙醇注入血管后，使内皮细胞收缩、脱落、表面变粗糙，血内蛋白质变性、沉淀，血细胞受损，开始凝集并进入组织间，改变血液流体力学性质，使血球、血浆和水分离，能直接穿透细胞，并经血管内皮之间开大的裂隙进入组织间，使组织细胞变性，血管内迅速形成微栓。由于上述的综合作用及动脉痉挛，血管很快闭塞［12］。
3.2.2用药方法： 用10mL注射器抽取95%酒精，按0.5mL/kg使用，最大使用量5mL瘤体表面及周围皮肤消毒后，自瘤体边缘0.5cm的正常皮肤刺入，进入瘤体后将无水酒精注入血管瘤体内，以瘤体色泽变为苍白为度，瘤体较小的仅注射一个点，瘤体大的可选择2～4个点分次注射，7～10d/次，直至瘤体消失［13］。注射速度以保持前向血流且不出现返流为度。
3.2.3不良反应： 局部注射无水乙醇可引起局部疼痛、肿胀以及炎症反应及神经性疼痛甚至永久性面瘫。当肿瘤位于表浅部位时，还可能导致口腔黏膜或皮肤溃烂坏死等。一次注射量超过30ml，可能导致血红蛋白尿。
3.2.4小结： 酒精致血管阻塞的机理与红细胞舟滞、血液凝固、小动脉痉挛和血管内皮破坏使血管拴塞，瘤组织硬化，而后慢慢吸收消失。与其他注射剂相比，酒精疗效快，拴塞持久，是理想的栓塞剂。但无水乙醇对于血管的栓塞作用过于强烈，必须严格掌握无水乙醇的栓塞适应证和禁忌证。临床上常与平阳霉素或地塞米松瘤联合治疗体表血管瘤，而提高疗效。
总之：硬化剂种类繁多，除消痔灵液、无水酒精还包括明矾5％鱼肝油酸钠、尿素、33％高渗氯化钠、50％葡萄糖、20％水杨酸钠、50％奎宁乌拉坦、沸水、卜四烷基硫酸钠等。硬化剂治疗适用于颜面部、较局限小范围的血管瘤、不宜手术及术后严重影响外观者；另外硬化剂注射常作手术前的辅助治疗，缩小病变减少术中出血，或作为手术、激光治疗后的辅助措施，对残留病变进一步治疗。硬化剂注射与其他方法联合应用可提高治疗效果。病变范围广泛或较高流速的脉管畸形在瘤腔内注射药物之前，进行栓塞治疗或选择性结扎与病变相关的血管，或病变周围缝扎阻断血流，可以增加药物的局部浓度，延长药物的作用时间，提高疗效。
4普萘洛尔
4.1作用机制： 2008年，Leaute-LabrezeC等［14］在使用普萘洛尔治疗出生后不久的婴儿心脏病时，意外发现2例婴儿所患血管瘤颜色变浅、范围缩小。然而，普萘洛尔治疗血管瘤的机制迄今尚未完全明确，推测可能是多因素作用的结果。目前，比较公认的治疗机制可能是以下几点：⑴对局部血管的收缩作用：在治疗前期，如用药24h后瘤体颜色变浅，触诊质地变软，可能系血管收缩的原因。通过降低NO释放收缩周围血管，减小瘤体体积，该过程较为迅速［15］。⑵抑制血管生成因子（VEGF和bFGF）表达：血管瘤的形成是血管生成无节制或血管生成因子和抑制因子不平衡造成。血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子在血管瘤形成中具有重要作用［16］普萘洛尔通过下调Raf/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路，减少bFGF和VEGF表达，促使血管瘤进一步消退［15］。⑶加速血管内皮细胞凋亡：普萘洛尔可能是通过对抗Glut-1受体或作用其他未知通路，加速血管内皮细胞凋亡，促进瘤体消退［17］。⑷抑制内皮细胞血管生成及MMP-9的分泌：在体外培养的高表达β2肾上腺素受体的人大脑微血管内皮细胞中加入普萘洛尔后，体外血管生成大幅度减少，显著降低MMP-9分泌，提示普萘洛尔可以抑制人脑内皮细胞血管生成和MMP-9分泌，从而抑制血管瘤生长［18］。⑸作用G-蛋白信号等通路：B-肾上腺素受体是一种G蛋白偶联受体（GPCR），研究发现肾上腺素及普奈洛尔对间充质干细胞的分化能力有影响，在氧化应激时，肾上腺素通过作用于B2受体合成谷胱甘肽，选择性保护间充质干细胞的分化能力。普奈洛尔对婴幼儿血管瘤的作用可能就是阻滞了这一保护作用［19］。普萘洛尔抑制血管生成不仅包括对B-肾上腺素受体信号的抑制，也抑制了VEGFR-2通路。研究表明，普萘洛尔通过调节细胞周期依赖激酶（CDK）和CDK的细胞周期蛋白激酶抑制剂，引起内皮细胞停滞在G1细胞周期，抑制VEGF受体-2（VEGFR-2）信号通路，抑制MMP-2分泌［20］。
4.2用药方法： Siegfried等［21］提出“阶梯”用药方案，在起始48h内，进行基线超声心动图、血压、心率、血糖和各项重要指标监测。3次/d，初始剂量为0.16mg/kg/d。若无异常，每2周增加1倍剂量，最大剂量为2mg/kg/d。治疗周期一般要求持续到血管瘤的增殖期结束或者瘤体消退并持续稳定，以防止因过早停药而导致病情复发。
4.3适应症： 彩色多普勒超声或CT、MRI确诊，排除血管畸形，且心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质等检查无异常。排除支气管炎、肺炎、窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞及急性心力衰竭等疾病，排除哮喘家族史的患者。对生长迅速、发生溃烂及深部的血管瘤具有良好疗效。
4.4不良反应： 在口服普萘洛尔治疗血管瘤的长期过程中，可出现心率减慢、血压降低、血钾升高、血糖降低、消化系统异常、气管痉挛、肝肾功能异常等值得提高警惕的副作用。
4.5小结： 普萘洛尔治疗效果快速、明显，且副作用小、无局部损伤等治疗优势，同时可根据患者具体病情选择个性化的治疗方案，因此，迅速成为关注的热点。普萘洛尔也随即成为长期治疗血管瘤一线用药，目前临床上主要是通过口服普萘洛尔片治疗血管瘤，但在婴幼儿，片剂剂量不好控制，也不方便服用，且普萘洛尔口服肝首过效应强，经肝脏代谢后约30%～40%药物原形进入体循环，生物利用度低，个体差异较大，容易与其他药物发生相互作用。并且半衰期短，血药浓度波动较大，需重复给药。部分学者提出，普萘洛尔外用疗法有效，且不良反应小，可单独使用或与其他疗法配合使用，外用给药显然具有更好的安全性。但由于局部浓度高而全身吸收减少，其在浅表性血管瘤的疗效可能有较好的应用前景，尚需要进一步研究。
5干扰素
5.1作用机制： 干扰素（Interferon）治疗血管瘤的机理可能为：①诱导细胞凋亡。研究表明，干扰素能抑制核转录因子NF—xB和激活蛋白酶一l（AP一11的活性，并能增强肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡；②抑制血管内皮细胞生长因子的释放及碱性成纤维细胞生长因子转录和在血管瘤中的合成：③与细胞表面的特异性受体结合调节免疫应答，诱导能调节细胞活性的蛋白质合成，抑制血管内皮细胞增生和迁移［22］。
5.2用药方法： White首先采用牛2a一干扰素治疗1例患肺血管瘤的男孩，结果血管瘤、呼吸困难和杆状指明显改善，以后的肺功能和血管造影均正常［23］。周琴等［24］用α-干扰素治疗婴幼儿头颈部重症血管瘤的用药方法：每天皮下注射1次，剂量为300万U/m2体表面积，连续使用2～3个月，并根据患者的体重，调整用药剂量。开始用药时，密切观察患者有无异常症状和体征。治疗过程中每月对患者进行神经病学检查和评价，应用一个月后如无明显疗效应立即停药，停药时不需要逐渐减量，但应注意停药后的反弹效应。
5.3适应症： 治疗一些体积巨大、影响患者面形美观和正常生理功能、危及患者生命及激素治疗无效的血管瘤。与激素治疗不同的是干扰素对各期血管瘤均有效。
5.4不良反应： 低热、嗜睡、厌食、腹泻、便秘、中性粒细胞减少、血清转氨酶升高、可引起癫痫发作，甚至痉挛性双瘫及下肢运动功能障碍，偶尔出现视网膜棉絮状渗出点。
5.5小结： 多数学者认为干扰素治疗血管瘤的副作用是短暂、可逆的，停止用药后症状可自行消退。副作用的发生具有较大的个体差异性，通常具有一定的剂量依赖关系。与激素相比，干扰素治疗血管瘤疗效好、疗程短、不良反应小，对各期血管瘤均有效，缺点是费用较激素高。有些学者提出适用于激素治疗无效的病例，即作为二线药物。
综上所述，血管瘤的治疗方法甚多，且涉及多方面因素，但目前国内、外仍没有一种药物或治疗手段能根治各种类型的血管瘤，药物治疗需结合激光、冷冻、联合其他药物或手术等多种治疗手段。血管瘤的治疗中仍以经验性治疗为主，缺乏随机对照研究，因此面对为数众多的治疗方式，常难以判断哪一种疗法是目前治疗血管瘤的最佳选择。与传统的手术方式及物理治疗等相比，局部注射法操作相对简单，局部和全身的不良反应均较轻。但普萘洛尔因其效果快速且无局部损伤已被众多学者选为治疗血管瘤的一线药物。
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