由中国老年醫学学会肿瘤分会、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会等单位主办的“胃肠肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）2018年会” 6月8至10 日在北京举行。在会议期间举行的食管癌/胃癌专场学术讨论会上，中国抗癌协会食管癌专业委员会常委、郑州大学第一附属医院肿瘤科樊青霞教授接受了记者采访，樊青霞教授说，近年来我国进展期食管癌临床治疗进展缓慢，共识少，争议多，进一步提高我国食管癌治疗水平还有待更多的探索和研究。
食管癌总体疗效不佳
樊青霞教授介绍，当前，食管癌的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、姑息治疗等，虽然近年来手术方法技巧不断改善，放疗设备性能不断提高，化疗及靶向新药不断进入临床，但我国食管癌总体5年生存率（OS）并没有提高。如根治性手术切除患者5年生存率低于40%，局部晚期手术患者5年生存率低于10%～20%；化疗主要用于转移性食管癌治疗，5年生存率低于10%；放疗总体 5年生存率仅有 0～10%，且局部复发率高达68%～88%。目前结合手术、化疗、放疗、靶向治疗优势的综合治疗已成为食管癌治疗的最佳选择，5年生存率已由20.9%上升至30.3%。
樊青霞教授强调，食管癌治疗首先要明确组织学分型和分期。早期食管癌与中晚期食管癌的预后有着很大差别。早期食管癌的治疗重点在于早诊早治，能手术的可进行ER或消融食管癌根治术，不能手术可进行ER或消融治疗。食管癌早诊方法有X线钡餐造影或气钡双重造影、食管拉网细胞学检查，现在电子内窥镜在食管癌诊断中正得到越来越多的应用，电子内窥镜检查可直接观察到食道癌肿，较直观地观察黏膜改变并能钳取组织进行病理检查，是食管癌的主要确诊手段，早期诊断准确率可达70%～90%，食管癌早期诊断是提高食管癌疗效的有效途径。
樊青霞教授介绍，食管癌进展隐匿，很多食管癌患者到医院就诊时已是中晚期，因此目前临床更为多见的是进展期食管癌。进展期食管癌的治疗策略是以手术为主的综合治疗，可以手术的在新辅助化疗后进行R0切除，观察或再进行辅助放化疗；也可在R1或R2手术切除后姑息治疗或辅助放化疗；没有手术指征的患者可进行姑息性放化疗或根治性化疗。复发、转移和晚期食管癌患者的治疗重点是新方案和新药治疗，姑息或辅助放化疗后手术，也可考虑新药临床试验并应给予最佳的积极全身支持治疗。
化疗可使食管癌患者获益
樊青霞教授说，目前以手术为主配合化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗形成了不同组合的进展期食管癌治疗方案，但究竟是在手术前进行放疗、化疗、放化疗，还是在手术后再进行放疗、化疗、放化疗？学术界虽然有一些共识，但仍存在较多的争议。对此，樊青霞教授分别介绍了有关研究进展。
化疗在肿瘤的治疗中占有十分重要的地位。在食管癌化疗研究方面，Boonstra等入组169例食管鳞癌患者，新辅助化疗方案为EP，结果显示，新辅助化疗提高了生存率。RTOG8911研究和OEO2研究是两个有关食管癌的术前化疗研究。RTOG8911研究纳入初治食管癌患者，病理确诊为食管鳞癌、腺癌、未分化癌，可手术切除，有足够的器官功能可耐受手术及化疗的330例患者。其中227例接受术前化疗（顺铂+氟尿嘧啶），结果显示，术前化疗未能改善患者无病生存率（DFS）及OS，只有R0手术切除的亚组生存期显著延长，对术前化疗有反应的患者生存期最长。OEO2研究纳入871例食管癌患者，其中10%的患者接受过术前放疗，434例患者接受术前化疗（顺铂+氟尿嘧啶），结果显示，术前化疗组的DFS和OS显著优于单纯手术组。OEO2研究还提示，术前化疗的生存优势与食管鳞癌或腺癌组织学类型无关，且达到R0切除的病人生存率优于R1/R2。
樊青霞教授介绍，关于食管癌术后化疗研究，有一点是明确的，即对于食管下段腺癌患者和食管胃结合部腺癌患者，术后化疗效果肯定。英国的MAGIC研究、法国的FNCLCC/FFCD研究等也都确定了围手术期化疗作为腺癌标准治疗；但目前对于食管鳞癌患者术后化疗效果有限。来自日本的JCOG9204研究纳入初治食管癌患者、病理确诊为食管鳞癌，可手术切除、有足够的器官功能可耐受手术及化疗患者共计242例，其中给予手术后化疗（顺铂+氟尿嘧啶）120例，与单纯手术相比食管鳞癌术后化疗无明确获益，但术后化疗可提高淋巴结阳性鳞癌患者的DFS。另一项JCOG9907研究纳入330例食管鳞癌患者，其中164例患者先进行化疗后再行手术治疗，另166例患者先进行手术后再行化疗，结果显示食管鳞癌术前化疗优于术后化疗，获益主要来自Ⅱ期、T1-2和中段食管癌患者。
樊青霞教授总结道，术前化疗可使食管癌患者获益，其中腺癌患者获益更多，对于食管鳞癌患者术前化疗优于术后化疗。ESMO指南认为，新辅助化疗有效但不如新辅助放化疗，只建议新辅助化疗用于腺癌患者。基于JCOG9907研究，日本指南将新辅助化疗作为局部晚期可切除食管癌的标准治疗。
晚期食管癌治疗策略
樊青霞教授说，局部晚期食管癌治疗是目前临床上的难点，主要治疗策略包括手术、放化疗和新辅助化疗，各种治疗方案的探索研究也比较多。
CROSS研究入组初治食管癌患者，病理确诊为食管鳞癌、腺癌、未分化癌，可手术切除，有足够的器官功能可耐受手术及化疗的患者共计363例。该研究旨在了解新辅助化疗同期放化疗与单纯手术相比，治疗潜在可切除的食管癌、胃食管结合部癌（EGJ）的疗效。CROSS研究长期随访证实新辅助化疗（PTX+CBP）同期放化疗+手术对食管鳞癌或食管腺癌患者有生存获益，亚组分析显示鳞癌患者获益较腺癌更显著，OS达到81.6个月。FFCD 9901研究是一项有关早期食管癌、EGJ患者是否可以从新辅助化疗同期放化疗获益的研究。7年长期随访发现与单纯手术相比，新辅助化疗同期放化疗+手术虽然可显著增加疾病局部控制率和降低局部复发率，但3年生存期和R0切除均无明显优势且新辅助治疗组显著增加了术后死亡率，因此对于早期食管癌新辅助同步放化疗并不能带来生存获益，且增加毒副反应。
中山大学肿瘤医院开展的一项“术前放化疗并手术治疗局部晚期食管癌多中心随机对照研究”提示，术前放化疗后再进行手术可取得确切的临床有效率和较高的完全病理缓解率，明显降低食管癌的分期，提高了R0切除率，且安全性较高，有延长生存与无瘤生存的趋势。2018年第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）最新报道了一项“单中心回顾性分析比较局部晚期食管癌的诱导化疗”研究，该研究旨在比较CROSS方案与顺铂/氟尿嘧啶方案哪个方案更具优势。研究提示，新辅助放化疗联合手术的三联治疗模式仍然是食管癌的标准治疗方案，以CF（卡铂+氟尿嘧啶）方案为主的治疗模式优于CP（卡铂+紫杉醇）方案，但有待进一步获得前瞻性试验的验证。一般认为，食管癌新辅助放化疗后65天内手术最好，可提高OS。
樊青霞教授介绍，目前头对头比较术前化疗与术前放化疗的临床研究较少且均为腺癌，meta分析结果显示对于食管腺癌两种治疗手段效果相似。有研究认为，术前放化疗+手术组的生存优于单纯放化疗组。在根治性放化疗+手术研究方面，一项回顾性研究收集了2000年至2010年欧洲30个治疗中心接受根治性手术切除的2944例食管癌病例，筛选两组病人进行了临床疗效和手术并发症的比较。一组是新辅助化疗+放化疗联合手术治疗（NCRS），另一组是根治性放化疗（dCRT）后复发再进行挽救性手术治疗（SALV）。全组共有848例患者纳入分析；其中SALV组308例，NCRS组540例，62.1%为Ⅲ期食管癌，60.7%为食管鳞癌，超过10%为R1或 R2切除；中位随访时间54.4个月。研究结果显示，SALV组和NCRS组具有相似的3年总生存和无病生存时间，但SALV组均具有较高的吻合口瘘和切口感染发生率，住院期间死亡率和总体并发症概率两组无差异，两组的整体复发率、局部区域复发、远处复发或者多重复发率都没有统计学差异。
放疗仍存在争议
樊青霞教授还介绍道，在食管癌放疗研究方面，一项食管癌术前放疗前瞻性临床研究结果显示，术前放射治疗可以降低食管癌分期，患者生存期比单纯手术治疗有所提高，但也存在不同观点，一项对术前放疗的meta分析研究发现，术前放疗无明确患者生存获益。法国开展的一项多中心的前瞻性研究纳入了满足以下条件的221例患者，包括主动脉弓以下食管癌患者，病理确诊为食管鳞癌，可手术切除，有足够的器官功能可耐受手术及放疗。其中119例患者为单纯手术治疗，102例患者术后3个月内接受放疗，结果显示，术后放疗患者无明确获益。
中国医学科学院肿瘤医院也开展了一项术后放疗的前瞻性研究，该研究共纳入495例食管癌患者，其中一组275例单纯手术，另一组220例手术后3～4周给予放疗。研究发现，术后放疗组无明确获益，术后放疗对淋巴结阴性/陽性患者均无明确获益；但亚组分析显示，食管癌Ⅲ期患者手术+术后放疗与单纯手术组相比OS有显著差异，但吻合口狭窄比单纯手术组升高2倍，因此单纯手术与术前和术后给予放疗患者是否有生存获益，仍存在争议。
樊青霞教授说，肿瘤免疫治疗近年来发展迅速，在食管癌领域展现出了令人期待的前景。《柳叶刀》曾发表研究称，Nivolumab免疫治疗在晚期食管癌中取得了较好的临床疗效，其随机开放的Ⅲ期的正在进行之中。樊青霞教授强调，进一步提高进展期食管癌临床治疗水平还有许多科学问题有待探索。手术联合放化疗是治疗进展期食管癌的标准三联治疗；术前同步放化疗可提高疗效，但食管癌新辅助放化疗后多久再行手术治疗尚无共识，有待进一步探究；PD-1/PD-L1免疫抑制剂在食管癌全程治疗中的价值需进一步探索；进展期食管癌同步放化疗能否进一步提高疗效并替代手术治疗，有待进一步评估。国内外正在开展的多个大规模食管癌Ⅲ期临床研究和多中心研究将为指导食管癌治疗临床实践，提高临床诊疗水平提供循证医学证据。
肿瘤复杂性超乎想象
在这次会议上，北京大学肿瘤医院柯杨教授介绍了食管癌发生发展和分子遗传学特征的关系。柯杨教授说肿瘤遗传有三种形式，一是单基因遗传病，是一种胚系遗传，上代传下代，为常染色体显性遗传，约占1%；第二是多基因遗传易感，也是一种胚系遗传，上代传下代，呈现多基因、多态性，难以建立基因型与表型因果关系；第三是肿瘤细胞后天发生的遗传改变，为体细胞突变，细胞间遗传，涉及大量的基因。食管癌是中国最常见的高致死率恶性肿瘤之一，与欧美国家以腺癌为主不同，中国88.84%的食管癌为鳞癌。近年来随着诊断水平的提高，一些食管罕见肿瘤如食管小细胞神经内分泌癌的发病率也出现上升趋势。食管癌的遗传和环境致病因素和机制尚不明确，基因组研究数量有限且多关注肿瘤间异质性。
柯杨教授还分享了她带领的课题组完成的两项食管癌遗传学研究方面的进展。第一项研究是进行了81对食管癌组织与自身血DNA对照，以了解基因突变规律及初步了解肿瘤异质性。研究发现，81个食管癌样本共存在12 047个突变，错义突变占主要类型，81个样本基因突变的数从5到532个不等，平均每个样本的体细胞突变为148.7个，基因拷贝数改变十分分散，从0到0.99， 66.3%大于0.5，拷贝数改变的主要规律是杂合性缺失和扩增为主，缺失的主要是抑癌基因，扩增的是癌基因。这一研究还同时发现存在大量巨大的结构编码基因和多克隆进化现象。
1976年Peter Nowell提出肿瘤内异质性和克隆进化假说，认为长期的遗传不稳定和遗传漂移导致了肿瘤内部异质性，依从达尔文选择压力原则，有些细胞群体在选择压力下缺乏适应能力而被淘汰，那些保留下来的细胞克隆具有生长优势，因而可以获得扩增。肿瘤内异质性是指同一个体内部肿瘤不同空间位置或时间顺序，包括原发、转移、复发内部及相互之间的基因型或突变谱的不同。由于肿瘤个体间存在很高的异质性，使得相当一部分病人对特定治疗不敏感。肿瘤个体内部的异质性，肿瘤发展过程中不同细胞出现的亚克隆进化，可导致有效治疗仅仅只能维持一段时间或仅对原发肿瘤有效，但却难以控制肿瘤的转移和复发。
柯杨教授领衔的第二项研究是通过对12例食管癌组织多点取材了解肿瘤基因突变的异质性程度和进化规律。该研究发现食管癌突变负担居中，突变类型以C>T为主，癌基因突变主要集中于细胞周期与凋亡通路，拷贝数变化以扩增为主，覆盖区域包含EGFR、CCND1等基因，基因组肿瘤间肿瘤内异质性明显。食管癌中普遍存在“区域癌化”现象，病理诊断正常的食管癌周黏膜不论与原发肿瘤距离远近已开始积累癌相关突变，食管癌具有多克隆起源的可能。食管癌肿瘤内异质性明显并都遵从分枝进化模式，除TP53突变见于全部病例的原发肿瘤样本外，未发现有规律的基因突变顺序。食管癌克隆进化模式复杂，克隆迁移广泛，每个多点样本内部可有多克隆共存（1～4个），样本间可共有相同克隆，淋巴结转移的克隆起源既可来自原发肿瘤中的“早期”克隆，也可源自“晚期”克隆，还可直接来源于原发肿瘤周围的原位癌。
他还表示，肿瘤的复杂性超乎想像。肿瘤类型的差异、同一肿瘤不同个体的差异、同一肿瘤不同部位的差异、同一肿瘤同部位不同细胞的差异，多数基因功能不明，每个基因改变与临床表型的关联难以建立。柯杨教授建议，继续加强对肿瘤基因改变规律研究以指导临床靶向治疗，肿瘤治疗应更加综合、更加全面，包括手术、靶向治疗、化疗、免疫、心理、中医等多种综合治疗方法。
专家简介
樊青霞，女，郑州大学第一附属医院肿瘤科主任医师、教授、博士生导师。长期从事肿瘤内科工作，在食管癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤的诊治方面积累了丰富的临床经验。任中国抗癌协会食管癌专业委员会常委等职，参与《中国食管癌规范化诊治指南》编写，多项研究成果获河南省科学技术奖。