摘要：血瘀是心血管疾病发生的主要病理因素。三七为活血化瘀代表药之一，其活性部位三七总皂苷的有效成分人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd及三七皂苷R1等对心血管疾病均有较好干预作用，为近年研究热点。本文综述三七及其主要皂苷组分在心血管疾病领域的研究进展，为临床防治、药物研发提供思路。
关键词：三七；三七总皂苷；人参皂苷Rg1；人参皂苷Rb1；人参皂苷Rd；三七皂苷R1；心血管疾病；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.10.034
中图分类号：R285.5；R259.4 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）10-0126-04
Research Progress in the Effects of Notoginseng Radix et Rhizoma and Its Main Saponins in Cardiovascular Diseases NING Bing-bing， CHEN Yu， ZHANG Teng （Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Clinical Institute of Integrative Chinese-Western Medicine， Shanghai Academy of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）
Abstract： Blood stasis is the main pathological factor in the occurrence of cardiovascular diseases. Notoginseng Radix et Rhizoma is the representative medicine for activating blood and dissipating stasis. The effective components of panax notoginseng saponins， the active part of Notoginseng Radix et Rhizoma， are ginsenoside Rg1， ginsenoside Rb1， ginsenoside Rd， and notoginsennoside R1， having good intervention effects on cardiovascular diseases， which have become the research hotspots in recent years. This article reviewed the research progress in Notoginseng Radix et Rhizoma and its major saponins in the field of cardiovascular diseases， and provided ideas for clinical prevention and treatment and research and development of medicine.
Key words： Notoginseng Radix et Rhizoma； panax notoginseng saponins； ginsenoside Rg1； ginsenoside Rb1； ginsenoside Rd； notoginsennoside R1； cardiovascular diseases； review
三七为五加科植物三七Panax notoginseng （Burk.） F.H.Chen的干燥根和根茎，性温，微甘苦，始载于《本草纲目》，具有活血化瘀、消肿止痛功效；三七起源于2500万年前的第三纪古热带中国西南山区，目前主要分布于云南、广西等地。迄今最早使用三七的记载是1378年杨清叟《仙传外科方集》。《本
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通讯作者：张腾，E-mail：zhangteng501@hotmail.com
草綱目拾遗》载：“人参补气第一，三七补血第一，味同而功异等，故称人参三七，为中药之最珍贵者。”《本草求真》载：“三七，世人仅知功能止血止痛。殊不知痛因血瘀而疼作，血因敷散而血止。三七气味苦温，能于血分化其血瘀。”
1 三七在心血管疾病中的作用
三七是活血化瘀代表药物之一，同时也是多种中药制剂的主要成分，被广泛应用于内、外、妇、儿科血瘀之证。三七具抑制血小板聚集、减少心肌耗氧量、抑制或促进中枢神经兴奋、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理活性[1]，对脑血管系统、神经系统、免疫系统和心血管系统等疾病均有明显药理作用，
三七对冠心病、高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛和心律失常等心血管疾病具有预防和治疗作用。研究表明，三七粉溶于水的悬浊液能够显著改善高脂血症患者的血脂情况，降低其冠心病的发病率[2]；钱婷婷等[3]将100例心脑血管疾病患者随机分为两组，分别给予三七粉和阿司匹林治疗，结果发现三七粉能够显著抑制血小板聚集，且与阿司匹林效果相当[3]；在高脂血症家兔动物模型中，三七能够显著降低三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，对血栓性心血管疾病具有较好的防治作用[4]；在大鼠心肌缺血再灌注模型中，单味三七能明显减少磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）的血清含量，减少心肌梗死面积，发挥心肌保护的作用[5]。
2 三七主要皂苷成分在心血管疾病中的作用
2.1 三七总皂苷
三七含多种活性成分，皂苷类成分是三七活血化瘀作用的物质基础，三七总皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是三七最重要的活性部位。PNS药理作用广泛，对中枢神经系统、心脑血管系统、血液系统和免疫系统等均有较强药理活性。从20世纪40年代开始，PNS被广泛开发与应用，目前临床上以其为主要成分的制剂有血栓通注射液、血塞通注射液、血塞通片、路路通注射液、络泰粉针、三七总甙片和三七总甙胶囊等，对心脑血管疾病具有较好的治疗作用。
PNS对多种心血管疾病均具有干预作用，具有强心、扩张冠状动脉、增加冠状血流量、抗动脉粥样硬化、抑制血小板活化和聚集、降低血黏度等作用[6]。PNS能明显降低冠脉结扎大鼠的心肌梗死面积，其作用可能与上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进新生血管生成相关[7]。PNS联合阿司匹林有明显的抗血栓作用[8]，还可明显降低apoE-KO转基因小鼠血清氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，下调主动脉CD40及血管细胞黏附分子（VCAM）-1的基因表达水平，改善小鼠动脉粥样硬化状态[9]。PNS还能明显减少心律失常发生次数，降低心肌梗死面积和血清丙二醛（MDA）、磷酸肌酸激酶（CK）、LDH的含量及T波的高抬等[10]。现代研究表明，PNS可以抑制各组织器官的纤维化[11-13]，还具有抑制心肌纤维化的作用[14]，但其具体作用机制尚不明确。PNS有多种活性成分，人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd及三七皂苷R1含量较高，常作为三七药材或制剂的质控指标。
2.2 人参皂苷Rg1
人参皂苷Rg1属于人参三醇类物质，是PNS中含量较高的单体皂苷成分，其药理活性较广泛，对神经系统、免疫系统和心血管系统等均有影响[15]。在心血管系统中，人参皂苷Rg1联合丹酚酸B可以减少大鼠心肌梗死面积，增强心脏收缩力[16]。在不影响血压的条件下，人参皂苷Rg1能显著改善大鼠腹主动脉部分缩窄所致左室肥厚，其抗心肌肥厚作用的机制可能部分通过一氧化氮（NO）途径而实现[17]。人参皂苷Rg1对原发性高血压大鼠的血压无影响，但可减少中膜厚度和管腔直径，促进主动脉的重塑，还可减少心、肾的靶器官损害[18]。心肌缺血再灌注模型中，人参皂苷Rg1可减少细胞内活性氧簇生成，降低Ca2+水平，升高总超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平，通过抗氧化应激和维持Ca2+平衡发挥心肌保护作用[19]。主动脉弓缩窄模型中，人参皂苷Rg1可抑制心肌肥厚，改善心功能，降低Ⅰ、Ⅲ型前胶原的mRNA表达，抑制心肌纤维化的发生[20]。
2.3 人参皂苷Rb1
人参皂苷Rb1是人参二醇系皂苷，属达玛烷型三萜皂苷类化合物，具有多种药理活性，在中枢神经系统、心血管系统、免疫系统及抗肿瘤、抗衰老方面都有明显改善调节作用[21]。研究表明，人参皂苷Rb1对大鼠实验性心肌缺血/再灌注损伤具有明显保护作用，其机制可能与激活Akt信号通路、GSK-3β磷酸化以及mPTP的开放有关[22]。缺血缺氧诱导心肌细胞凋亡的体外实验中，人参皂苷Rb1可通过升高Bcl-2/Bax比值，抑制半胱天冬酶（Caspase）-9和Caspase-3，从而抑制心肌细胞凋亡[23]。体外实验表明，人参皂苷Rb1通过干预PI3K/Akt/eNOS信号通路，调节内皮细胞L-精氨酸转运，刺激NO的产生，从而发挥舒张血管的作用，提示人参皂苷Rb1可能对高血压起到缓解和保护作用[24]。在纤维化疾病治疗方面，人参皂苷Rb1可抑制CCl4诱导的肝纤维化[25]，还可通过下调纤维化相关标记物转化生长因子（TGF）-β1、结缔组织生长因子、内皮素-1等蛋白及mRNA的表达，改善慢性心力衰竭大鼠的心肌重构[26]。
2.4 人参皂苷Rd
人参皂苷Rd属达玛烷型人参皂苷中的二醇型，是PNS的主要活性单体之一，对免疫系统、神经系统、心血管系统等具有明显的保护作用，还具有抗肿瘤、抗衰老等多种药理作用[27-30]。作为一种血管平滑肌受体操纵性钙通道（ROCC）和钙池操纵性钙通道（SOCC）抑制剂，人参皂苷Rd可以通过ROCC和SOCC途径显著抑制受体操纵性Ca2+内流，而对血管平滑肌细胞电压依赖的钙离子通道和Ca2+释放无明显作用[31]，三七其他皂苷成分暂未发现该作用。在心血管系统疾病研究中，人参皂苷Rd能明显改善缺血再灌注模型大鼠的心功能，减少心肌梗死面积，降低血清CK、LDH和心肌肌钙蛋白I的水平，可能与干预氧化应激相关的Nrf2/HO-1信号通路有关[32]。此外，大鼠缺血再灌注模型中，人参皂苷Rd通过抑制Caspase-9和Caspase-3的激活，升高Bcl-2/Bax比值，使Akt和GSK-3β磷酸化，从而发挥心肌保护的作用[33]。
2.5 三七皂苷R1
作为三七的独有成分以及PNS的主要活性成分，三七皂苷R1在心血管系统中具有多种药理活性，研究表明，通过下调内质网应激反应蛋白GRP78、P-PERK、ATF6、IRE CHOP的表達，抑制促凋亡蛋白Caspase-12和P-JNK的表达，三七皂苷R1能够抑制H9C2心肌细胞的凋亡，发挥心肌保护作用[34]。ApoE-/-动脉粥样硬化转基因小鼠模型中，三七皂苷R1通过降低胆固醇、TG和ox-LDL的表达，升高高密度脂蛋白的表达，下调炎症因子白细胞介素（IL）-2、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和γ-干扰素的表达，明显改善小鼠动脉粥样硬化状态[35]。在原发性高血压大鼠模型中，三七皂苷R1通过调节长链非编码RNA AK094457的表达，促进诱导型一氧化氮合酶和NO的表达，从而发挥抗高血压的作用[36]。在心肌缺血再灌大鼠模型中，三七皂苷R1显著降低心肌酶CK-MB和LDH的含量，发挥心肌保护作用，其机制可能与下调核因子（NF）-κB信号通路相关蛋白p-IκBα、NF-κB P65、p-NF-κB P65的表达，上调VDUP1蛋白的表达相关[37]。在心血管疾病研究中发现，三七皂苷R1能明显改善脂多糖（LPS）诱导的小鼠左心室收缩功能减弱，同时有效抑制ED-1+和CD11b+细胞的侵入，明显降低组织中TNF-α、IL-1β的浓度，抑制心肌组织中VCAM-1和细胞间黏附因子-1的表达，具有明显的抗炎作用，有效改善LPS诱导的小鼠心肌损伤[38]。在过氧化氢诱导心肌细胞损伤的体外实验中，三七皂苷R1能够显著提高心肌细胞活力，通过降低MDA含量，升高SOD活性，发挥心肌保护作用，通过降低心肌细胞内p-JNK、Bax的蛋白表达并升高Bcl-2的蛋白表达，干预JNK信号通路而抑制心肌细胞凋亡[39]。
3 小結
近年来，心血管疾病的发病率与死亡率位居全球死亡原因之首，并呈持续上升趋势。目前，全国约有心血管病患者2.9亿，每年约350万人死于各类心血管病，每5例死亡者中就有2例死于心血管病，今后10年患病人数仍将快速增长[40]。心血管疾病是人类健康的重大威胁，对其防治刻不容缓。三七是临床上治疗心血管疾病的常用药物，对冠心病、高血压、高脂血症、心律失常等疾病安全有效。三七皂苷组分PNS是多种中药制剂的主要成分，随着现代研究的不断深入，三七主要皂苷组分在心血管疾病中的作用也逐渐成为关注的热点，对其深入研究可为心血管疾病防治提供数据支持。
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（收稿日期：2016-06-08；编辑：向宇雁）