[摘要] 真實世界研究指选取具有代表性的受试者，根据患者的实际情况，随机选取治疗方案，进行长期观察，以评估干预的安全性和外部有效性。相对随机对照试验（RCT）而言，真实世界研究具有样本量大、受试者具有代表性、不设排除标准、疗效从患者角度评价等特点，故其所得结果更具说服力。其主要通过队列研究、横断面研究、注册登记研究、病例对照研究来实现，我国目前主要通过医院信息系统（HIS）数据库进行真实世界研究。真实世界研究在肿瘤学领域刚刚起步，目前我国肿瘤治疗仍以西医为主、中医为辅;中医方面癌症患者的证候存在差异，中医辨证治疗可作为补充治疗;此外中药注射液如复方苦参注射液在恶性肿瘤治疗中应用较多，对肿瘤患者的预后有益。
[关键词] 真实世界研究;随机对照试验;恶性肿瘤;中医药
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）12（a）-0046-04
Application of real-world research in malignant tumor research
WANG Jia1，3 YANG Zhu1，3 LONG Fengxi1，3 WU Jinlin1，3 YU Ting1，3 TANG Dongxin2，3
1.Graduate School， Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou Province， Guiyang 550000， China; 2.Department of Science and Education， the First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guizhou Province， Guiyang 550000， China; 3.Tumor Inheritance and Scientific and Technological Innovation Talents Base of Traditional Chinese Medicine in Guizhou Province， Guizhou Province， Guiyang 550000， China
[Abstract] Real-world research refers to the selection of representative subjects， random selection of treatment plans based on the actual situation of patients， long-term observation to assess the safety and external effectiveness of the intervention. Relative to randomized controlled trials （RCT）， real-world research has large sample sizes， representative subjects， no exclusion criteria， efficacy evaluations from a patient perspective， so the results are more convincing. It is mainly implemented through cohort studies， cross-sectional studies， registration studies， case-control studies. In China， real-world research is currently conducted mainly through the hospital information system （HIS） database. Real-world research has just started in the field of oncology. At present， China′s cancer treatment is still dominated by Western medicine and supplemented by traditional Chinese medicine. There are differences in the syndromes of cancer patients in traditional Chinese medicine. Traditional Chinese medicine syndrome differentiation treatment can be used as a supplementary treatment. In addition， traditional Chinese medicine injection such as Compound Kushen Injection is widely used in the treatment of malignant tumors， which is beneficial to the prognosis of cancer patients.
[Key words] Real-world research; Randomized controlled trials; Malignant tumor; Traditional Chinese medicine
二十多年前美國国家卫生理事会提出真实世界研究（RWR）的概念，2007年美国国会将真实世界研究作为医疗卫生改革的主导方向，随后该研究方法在全世界逐渐开始推广应用[1]。当然，该研究方法的应用可能比其名称的提出要早得多。而我国有关真实世界的研究起步相对较晚，且多中心地区合作相对缺乏，所以真实世界研究的应用相对较少[2]。但就目前而言，互联网的迅猛发展、大数据时代的到来，促进了真实世界研究的发展，医疗大数据的整合为真实世界研究提供了新的思路。
目前，随机对照试验（RCT）仍是研究的主要方向，且被认为是比较医疗保健干预措施疗效最可靠的方法[3]。因随机对照的设计方法过于理想化，基于可行性、科学性及安全性的考虑较多，与现实世界的临床实践存在较大差异，故所得结论一般难以为临床实践提供指导[4-5]。此外，RCT研究成本不断增加，使得人们迫切需要寻找更高效、经济的研究方法为临床实践提供证据[6]。真实世界研究和RCT之间的区别不在于研究方法及实验设计，而在于真实世界研究的数据来源于现实医疗实践[7]。当今社会，电子信息技术迅猛发展，临床医疗逐步实现信息化，为真实世界研究提供了更多临床数据，支持其为临床诊疗提供更多证据。
1 真实世界研究的概念
真实世界研究包含更大的样本量，更具代表性的受试者，根据患者的实际病情、患者的意愿，随机选择治疗方案，然后进行长期评估，观察有意义的治疗结果，评估干预的安全性和外部有效性[8]。真实世界研究是一种基于临床实际干预情况而采取的非随机、开放性、非安慰剂对照的研究，所得结果外部有效性很高。而RCT基于可行性、科学性及安全性的考虑较多，其一般采用随机、盲法、标准化治疗、安慰剂对照，且在理想的条件下进行实验，与真实世界的情况存在差异。因此，研究结果往往在实际医疗环境中难以实现[4]。作为一种新的研究理念，真实世界研究与RCT在研究设计、具体实施环节上均不相同。
2 真实世界研究的特征
RCT一般情况下通过设置严格的纳入及排除标准选择受试者，以尽可能避免外部干扰;然而在现实临床中，患者的病情复杂，患病人群广泛，治疗措施通常为多种方式联合使用，真实世界研究尽可能的不设排除标准，顺应现实临床的情况，外部真实性较高;真实世界研究临床治疗效果从患者的角度进行评价，即属于“效果”研究;RCT通过设定具体条件以期产生预期效果的“效力”型研究，其试验结果的评价从观察者的角度出发[9]。真实世界研究设计思路一般涵盖人群较广泛，样本量远远多于RCT，并在大样本基础上进行亚组分析，增加了受试者的代表性，结果更具说服力，并根据患者的实际情况进行治疗，尊重患者本人的意愿，研究者只进行观察及记录。而RCT采用的是标准化治疗，其用药条件严格，采用对照和干预措施。
3 真实世界研究的研究方法
真实世界研究主要通过队列研究、横断面研究、注册登记研究、病例对照研究来实现[10]。队列研究基于是否存在暴露于待研究的危险因素或基于不同的暴露水平，从特定人群选择受试者并对其进行分组，随访后比较结果的发生率，以评估危险因素与结果的关系。病例对照研究将患有某特定疾病的患者当作病例，将没有患病但有可比性的对象作为对照，通过询问病史、相关检查等收集暴露于危险因素的病史，然后比较各组的暴露比例，根据暴露因素与疾病之间是否存在相关性来建立因果假说。横断面研究基于预先设计的方案，以调查特定时间点特定人群中某疾病的患病率、疾病和某些因素的关联，没有事先设立好的对照组。
此外，随着医学大数据时代的来临，大数据挖掘及对医疗管理数据库的信息进行分析也为真实世界研究的发展提供了方向[11]。注册研究通过一段时间内不断收集和更新数据来分析实际的研究需要[12]。病例注册登记研究最关键的问题是从患者或者医者的招募、病例信息收集到数据分析的过程中，如何最大程度避免数据的各种偏倚，真实全面地评价医疗服务或者疾病的基本信息。相对于RCT，病例注册登记研究可为验证性的RCT提供临床数据[13]。临床注册研究的主要特征是通过因特网上传病例数据来创建预先设计的多中心临床研究数据库。
4 真实世界研究在肿瘤学科的应用
真实世界研究在肿瘤学领域处于刚刚起步状态，在肿瘤学科，随着越来越多分子亚型的发现，可纳入的患者人数渐渐减少，使得传统RCT难以找到合适的受试者，并且新的抗肿瘤药物不断出现，使得开展临床试验验证新药对于各种亚型患者的疗效、不良反应等工作迫在眉睫[14]。近年来大规模RCT的耗资逐渐增加，但获得的临床证据并未同比例增加，仅以此来评价医疗产品的有效性及安全性，愈发难以满足现实需求[15-16]。所以将真实世界研究应用于肿瘤学科十分必要。目前肿瘤学科的真实世界研究主要通过注册登记研究来实现，注册研究的研究数据主要基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的医院信息系统（HIS），该系统为大型集成数据仓库[17]。此外，中医药作为我国恶性肿瘤的特色治疗方法，具有应用时间久、范围广、临床数据丰富、有特定的治疗原则“辨证论治、整体观念”的优点。中医药的个体化治疗方案，使得其难以制定严苛的实验设计条件来进行RCT，相对而言中医药研究更适合进行真实世界研究，特别是中药上市后疗效[18]。
4.1 肿瘤的治疗研究
目前我国治疗恶性肿瘤的主要方法包括手术、放疗、化疗和中医治疗，通过真实世界研究可以全面了解我国癌症的具体治疗模式，为恶性肿瘤的治疗提供更多的思路和证据。王处渊等[19]通过收集HIS数据库中的肠癌患者信息，发现肠恶性肿瘤目前治疗以西药为主，中成药辅助。周青等[20]通过分析真实世界数据，发现中晚期结直肠癌中医药治疗大多采取全力扶正、精准攻毒的抗癌策略。章轶立等[21]基于HIS数据库研究使用复方苦参注射液治疗的恶性肿瘤患者的临床用药特征，发现其通常与保肝药、免疫调节药、抗肿瘤化疗药等联合使用。以上研究可看出，当前我国癌症的治疗仍然以西医为主、中医为辅，且中医治疗主要以扶正抗癌为主。
4.2 腫瘤的临床特征研究
恶性肿瘤种类颇多，临床特征千差万别，通过真实世界研究各癌种的特征，有助于为临床治疗及预防提供思路。崔飞飞等[22]通过HIS数据库探究肠恶性肿瘤的临床特征，发现发病地区主要分布在南部及西南部，且与当地饮食相关;中医症候分析而言，肝胃不和的患者所占比例最大，其次为湿热蕴结，再次为气阴两虚;中医治疗以益气养阴、疏肝和胃、清热利湿为主。由此可见饮食与肠癌相关，故适当调整饮食结构对于规避肠癌风险有益。苏宁等[23]通过分析真实世界中晚期肺腺癌患者的驱动基因状态，发现高达53.9%的患者驱动基因改变，属于可靶向的治疗人群。上述研究均可看出，可靶向治疗的人群比率过半，靶向治疗为恶性肿瘤患者提供了新的治疗选择，相对放化疗而言较易接受。王海燕等[24]通过对20 989例胃癌患者的发病及中医证候特点进行真实世界研究发现，胃癌多见于中老年及男性患者，青年患者以实证为主、中老年患者以虚证为主。王薇等[25]通过HIS数据库对我国肺癌患者的中医诊治特征进行真实世界研究，发现我国肺癌患者的特点是老年、晚期患者比例高，证候以气阴两虚证为主，扶正类中药在治疗中应用较多。通过上述研究可以发现，癌症患者的证候存在差异性，中医辨证治疗可作为补充治疗应用于肿瘤患者。
4.3 肿瘤的预后研究
恶性肿瘤预后较差，放化疗不良反应常常使肿瘤患者难以耐受，通过对恶性肿瘤的预后情况进行真实世界研究，能够清晰了解恶性肿瘤治疗不良反应的发生情况及疾病转归情况。Leicher等[26]对卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌的不良反应发生率进行真实世界研究，结果显示46.5%患者发生的手足综合征，而44.2%的患者在治疗期间发生了胃肠道事件。王薇等[27]通过HIS数据库分析肺癌患者的死亡时间，发现中老年患者死亡比例高，死亡多发生于秋季及一日之中的金时。张颖慧等[28-29]基于HIS数据库，对复方苦参注射液治疗淋巴瘤、食管癌进行了真实世界研究，发现复方苦参注射液在降低化疗副作用、提高生存质量、延长生存期方面作用较大。
4.4 药物的应用研究
通过阅读大量文献发现，现阶段我国对真实世界苦参注射液在恶性肿瘤患者中的应用的研究较多。尹业辉等[30]基于HIS数据库研究复方苦参注射液真实世界用药特征，发现其广泛用于治疗肺癌（24.29%）、肝癌（11.66%）、胃癌（9.23%）。其他学者[32-36]通过HIS数据库对复方苦参注射液对大肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌及淋巴恶性肿瘤的真实世界临床应用特征进行研究发现，复方苦参注射液治疗效果确切，真实世界用药方法基本符合药品说明书相关规定，联合用药较多。由此可见真实世界研究在中药的药物评价方面应用广泛，而复方苦参注射液在恶性肿瘤治疗中应用较多，且效果确切。
5 小结
真实世界研究从提出至今，已经逐渐被接受，并运用于循证医学的实践。RCT是评价干预措施的基础，真实世界研究无法取代它，而真实世界研究用于评估在RCT中已经验证的干预措施是否在实际临床应用中有效。两者结合才能共同为临床实践提供更好的措施。现阶段，我国恶性肿瘤领域的真实世界研究主要集中在肿瘤治疗、肿瘤临床特征、肿瘤预后、中药注射液在肿瘤中的应用，这些研究以中医药临床研究为主，主要是通过大数据挖掘的方式进行。总体来说，真实世界研究在肿瘤中的应用仍然较为局限，期待其能够在肿瘤的诊断、治疗、预后等方面广为应用，为临床医疗提供更多的循证依据。
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（收稿日期：2019-06-27 本文编辑：刘明玉）