总结刘老诊治肿瘤的学术经验。方法 收集2015年8月-2017年4月刘老门诊肿瘤患者148例的首诊处方，采用中医传承辅助系统（V2.5）构建处方数据库，采用该系统的方剂分析等模块进行数据挖掘，分析刘祖贻治疗肿瘤处方用药规律。结果 148首处方中，药物频次前5位依次为薏苡仁、山楂、八月札、鸡内金、砂仁;药性以温性频次最高（729次），其次为平性（542次）、寒性（398次）、凉性（148次）;药味以甘味频次最高（1267次），其次为苦味（681次）、辛味（484次）、酸味（178次）;藥物归经以脾经频次最高（1251次），其次为胃经（1027次）、肺经（739次）。根据药物关联规则演化得到核心组合22个，新处方11个。结论 刘老治疗恶性肿瘤以益气健脾扶正为主，兼以化瘀抗癌，体现了扶正祛邪用药规律及“杂病调中”的学术特点。
关键词：恶性肿瘤;用药规律;中医传承辅助系统;数据挖掘;刘祖贻
中图分类号：R273;R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）10-0105-05
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.023 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Abstract： Objective To analyze the medication laws of TCM master LIU Zuyi in treating malignant tumor by using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （TCMISS）; To summarize Prof. LIU’s academic experience in treating malignant tumor. Methods Totally 148 first-visit prescriptions of tumor patients in Prof. Liu’s outpatient from August 2015 to April 2017 were collected. The prescription database was constructed by using TCMISS （V2.5）， and the prescription analysis modules was used to analyze the medication laws of LIU Zuyi’s prescriptions. Results Among the selected 148 prescriptions， the first five kinds of Chinese materia media with the highest frequency were Coicis Semen， Crataegi Fructus， Akebiae Caulis， Calli Gigerii Endothelium Corneum， and Amoni Fructus; the properties with the highest frequency were warm （729 times）， following by neutral （542 times）， cold （398 times） and cool （148 times）; the flavors with the highest frequency were sweet （1267 times）， following by bitter （681 times）， spicy （484 times） and sour （178 times）; the belong meridians were mainly spleen meridian， which was with the frequency of 1251 times， followed by stomach meridian （1027 times） and lung meridian （739 times）. According to the medicine association rules， 22 core combinations and 11 new prescriptions were obtained. Conclusion LIU Zuyi mainly treats malignant tumors by nourishing qi， strengthening spleen and strengthening body resistance， combined with eliminating stasis， which can manifest medication laws of strengthening body resistance to eliminate pathogenic factors and academic characteristics of “treating miscellaneous diseases by regulating middle-jiao”.
Keywords： malignant tumor; medication laws; Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System; data mining; LIU Zuyi
国医大师刘祖贻系湖南省安化县刘氏医学第九代传人、全国著名医学家李聪甫的开山弟子、湖南省中医药研究院首任院长、全国第一批老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从医60余年，学术造诣深厚，临床经验丰富，广涉内、外、妇、儿、肿瘤诸症。刘老诊治肿瘤用药独到，疗效显著。本研究采用中医传承辅助系统（V2.5）对刘老治疗肿瘤处方进行数据挖掘，分析其用药规律，总结其用药经验，为继承及发扬刘老学术思想提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
选择2015年8月-2017年4月湖南省中医药研究院附属医院名医堂刘老门诊肿瘤患者的首诊处方。
1.2 診断标准
参照《临床肿瘤内科手册》[1]标准，经病理学或细胞学诊断，或影像学结合特异性肿瘤标记物诊断为恶性肿瘤。
1.3 纳入标准
①符合诊断标准;②临床信息记录完整;③处方用药药物名称及用量记录清楚完整;④由刘老及其学术继承人判断为治疗肿瘤处方;⑤首诊处方。
1.4 数据规范
参考《中药大辞典》[2]，并通过询问刘老处方用药目的再次确认，对中药名称予以规范。如“龙牡”拆分为“龙骨”“牡蛎”，“北五味”统一为“五味子”;在不影响主要功效的前提下，将不同炮制方法的药物归为一类，如“白术”“土白术”统一为“白术”，“山楂炭”“山楂”统一为“山楂”。
1.5 数据录入与分析
将患者姓名、性别、年龄等一般信息及处方用药数据录入中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助系统（V2.5），并由2人负责数据的审核，确保数据的准确性。采用该系统“方剂统计”模块，对处方药物的基本信息进行查询统计，分析处方药物频次、性味归经。性味归经判断符合2015年版《中华人民共和国药典》[3]规范。采用该软件挖掘算法，如频次统计、聚类分析、关联规则Apriori算法[4]、改进的互信息法[5]、复杂系统熵聚类[6]及无监督熵层次聚类[7]，分析方剂的药物组合频次、药对关联规则、药物间关联度、药物核心组合及新处方，最后将分析结果导出并进行人机结合分析。
2 结果
2.1 药物频次
148首处方共涉及药物192味，用药总频次为2046次，频次居前30位的药物见表1。使用频次居前7位的药物依次为山楂、薏苡仁、八月札、白术、鸡内金、黄芪、砂仁。
2.2 性味归经
148首处方中，药性以温性频次最高，为729次，其次为平性（542次）、寒性（398次）、凉性（148次）、热性（6次）。
148首处方中，药味以甘味频次最高，为1267次，其次为苦味（681次）、辛味（484次）、酸味（178次）、咸味（40次）、涩味（36次）。
148首处方中，药物归经以归脾经频次最高，为1251次，其次为胃经（1027次）、肺经（739次）等，见表2。
2.3 关联规则
处方中出现频次居前4位的药物组合分别为薏苡仁-山楂、薏苡仁-八月札、山楂-八月札、薏苡仁-山楂-八月札，使用频次≥62的药物见表3。药对关联规则见表4。设置支持度为45、置信度为0.9，对药物关联规则进行网络展示，见图1。
2.4 关联度分析
基于改进的互信息法对药物间关联度进行分析。设置相关度为8、惩罚度为2，作为提取预读值，再依据临床处方的数量，结合临床经验判断，调整相关度为10、惩罚度为8，进行聚类分析，处方中2味药物关联系数>0.021 4的药对见表5。
2.5 核心药物组合
以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4味药核心组合共11对，并进行网络展示，见表6、图2。
2.6 新处方
在核心药物组合提取的基础上，通过无监督熵层次聚类算法进一步组合，得到11个新处方，并进行网络展示，见表7、图3。
3 讨论
本研究应用中医传承辅助系统（V2.5），通过关联规则和聚类分析等数据挖掘技术，分析刘老治疗肿瘤经验用药规律。刘老治疗肿瘤的高频药物主要有山楂、薏苡仁、八月札、白术、鸡内金、砂仁、黄芪、麦芽、白花蛇舌草、党参、山药、太子参、臭牡丹、陈皮、石斛、醋延胡索、三七、法半夏、茯苓、升麻、莪术、丹参、藤梨根、佛手等，这些药物具有益气健脾、清热解毒、消食和胃等作用，体现了刘老治疗恶性肿瘤用药以扶助正气、顾护脾胃为主的原则。刘老认为，正气亏虚是肿瘤的发病的基础。如《内经》所言“邪之所凑，其气必虚”，正气虚损，阴阳失衡，脏腑功能失调，留滞客邪，致气滞血瘀、痰凝毒滞，相互凝结成块，发为肿瘤。现代医学对恶性肿瘤多采用手术切除或配合放疗、化疗等手段，均对正气有一定损伤。因此，肿瘤发病或其治疗的不良反应均与正气亏虚有关。对于肿瘤患者，刘老提出“扶正祛邪”[8]，正气足则邪不可干，邪气去则正气安，扶正与祛邪同用，以扶正为主。从药物统计结果可以提炼出刘老临床治疗肿瘤的“扶正三法”及“祛邪三法”。“扶正三法”为醒脾开胃扶正、运脾消食扶正、健脾益气扶正。在患者病情较重，脾胃功能极度衰弱的情况下，若大量使用鸡内金等消食药不仅不能促进脾胃功能运行，反而加重脾胃负担，故刘老用砂仁、佩兰、藿香等芳香醒脾开胃，砂仁具有行气而不破气、调中而不伤气的作用，而肿瘤有瘀毒内结成块的特点，行气亦能消瘤。脾乃生痰之源，脾气虚弱，聚湿成痰，进一步妨碍脾胃功能运行，而芳香之品多为辛味，有燥湿化痰之效，在脾胃不运、饮食不化的情况下药用鸡内金、麦芽、山楂等运脾消食，如脾胃虚弱，大便稀溏，则加白术，加强脾胃燥湿渗湿功能。在脾气虚弱时，用党参、太子参、黄芪、白术、山药等健脾益气扶正。临床病情复杂，刘老往往“扶正三法”同用，且醒脾药与山楂等补益厚味之运脾药同用，有动静结合之意，效果更佳。“祛邪三法”为：理气散结祛邪，清热解毒祛邪，活血消肿祛邪。理气散结祛邪常用薏苡仁、八月札、枳壳、佛手等;清热解毒祛邪常用白花蛇舌草、臭牡丹、藤梨根等;活血消肿祛邪常用莪术、三七、丹参等。
药性以温性及平性最多，寒性及凉性次之，热性药最少。刘老治疗恶性肿瘤寒温并用，温能扶正，以温性药为主符合刘老扶正以祛邪的治疗理念。药味以甘味最多，苦味及辛味相对较多。甘味药取补益调中健脾之意、辛能散、能行，有散瘤消癌之用，苦则泻火，刘老认为“虚、毒、瘀、热”伴随肿瘤产生、发展的整个过程，因此，温中补虚、清热解毒、理气散瘀消瘤为其治疗肿瘤常用方法。药物归脾、胃经最多。刘老治疗恶性肿瘤以脾胃为主，体现了刘老“杂病调中”的特色。中焦脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱或脾胃失和是导致正气亏虚、造成肿瘤等疾病发生、发展的重要因素之一。《灵枢·五味》“谷不入半日则气衰，一日则气少矣”即说明正气的亏损与水谷之气的纳入腐化密切相关。《脾胃论·脾胃虚实传变论》指出：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后天能滋养元气。若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃即伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也。”因此，调理脾胃功能为扶助正气的重要措施。
基于关联规则分析，最常用的药对为薏苡仁-山楂、薏苡仁-八月札、山楂-八月札，频次≥62的药物组合有30组，处方药物组合置信度>0.98的有20组，前7组分别为砂仁-麦芽→山楂、党参-砂仁→山楂、鸡内金-砂仁-麦芽→山楂、鸡内金-白术-砂仁→山楂、白术-砂仁-八月札→山楂、党参-白术-砂仁→山楂、白花蛇舌草-薏苡仁-山楂→八月札。结合人工分析，使用最多的药对是薏苡仁-八月札，这是刘老常用的抗肿瘤药对，为理气散结祛邪、清热解毒祛邪、活血消肿祛邪三法同用，且薏苡仁有健脾扶正作用，特别适用于肿瘤后期的安邪消瘤阶段。药物组合网络体现了刘老治疗肿瘤的“扶正三法”与“祛邪三法”。
以药物频次为基础的药物组方分析，发现并总结了刘老治疗肿瘤用药的显性经验，而对于低频次高相关的组合，用改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等无监督数据挖掘方法，得到了药物之间关联性的定量描述、核心组合演化及提取，并在此基础上形成了新处方，得到了潜在的11个新处方，其中大部分新处方能够体现刘老用药规律，对临床具有参考意义。按照刘老治疗恶性肿瘤“扶正祛邪”原则，方1、4、10、11能比较全面反映刘老的治疗特色。而其他处方各有偏向性，如方3可用于上焦肺卫如鼻咽部肿瘤，方5藤梨根、莪术、柴胡、槟榔等可用于肝、胃肠等中焦相关脏腑肿瘤，方6可用于肿瘤初期患者正气尚存、以祛邪为主的阶段。以上分析结果仍需临床进一步验证。
本研究基于中医传承辅助系统（V2.5）对刘老治疗肿瘤用药规律进行挖掘，初步总结和印证了刘老治疗肿瘤的用药经验，同时挖掘出新的药物组合及新处方。刘老认为，新药物组合及新处方能为治疗提供新的思路和参考方向，但仍需结合中医药理论，依据辨证论治原则在临床实践中检验。
参考文献：
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（收稿日期：2018-09-21）
（修回日期：2018-11-21;编辑：陈静）