中图分类号 R714.62 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）12-1711-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.29
摘 要 目的：系统评价甲硝唑联合过氧化氢冲洗宫腔治疗产褥感染的疗效与安全性。方法：计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库和中国知网数据库，收集甲硝唑联合过氧化氢（观察组）对比青霉素联合氨苄西林（对照组）治疗产褥感染的随机对照试验（RCT），提取相关资料并按照改良Jadad评分量表评价文献质量后，采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3统计软件对数据进行Meta分析。结果：共纳入16项RCT，共计1 280例患者。Meta分析结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组[OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]，发热持续时间[MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]、临床症状持续时间[MD=-2.71，95%CI（-2.89，-2.53），P<0.001]、平均住院时间[MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001]均显著短于对照组，不良反应发生率[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]显著低于对照组， 差异均有统计学意义。结论：甲硝唑联合过氧化氢冲洗宫腔治疗产褥感染的疗效与安全性均较好。
关键词 甲硝唑；过氧化氢；产褥感染；疗效；安全性；Meta分析
ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of metronidazole combined with hydrogen peroxide for uterine cavity lavage in the treatment of puerperal infection. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Wanfang database， VIP， CBM and CNKI， Meta-analysis was performed by using Cochrane collaboration Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale. RESULTS： A total of 16 RCTs were included， involving 1 280 patients. Meta-analysis showed that total response rate of observation group was significantly higher than that of control group [OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]， but febrile duration [MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]， duration of clinical symptom [MD=-2.71，95%CI（-2.89，-2.53），P<0.001] and average hospital stay [MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001] are significantly shorter than control group； the incidence of ADR [OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03] was significantly lower than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Metronidazole combined with hydrogen peroxide for uterine cavity lavage show good therapeutic efficacy and safety in the treatment of puerperal infection.
KEYWORDS Metronidazole； Hydrogenperoxide； Puerperal infection； Therapeutic efficacy； Safety； Meta-analysis
產褥感染是指分娩时及产褥期生殖道受病原体侵袭，引起局部或全身感染[1]。该病的发病率高达6.0%，是导致产妇死亡的主要原因之一[2]。产褥感染的发生、发展可能与生殖道感染、胎膜早破、产程延长、滞产、剖宫产术中操作不当、反复肛检及阴道检查等因素有关，患者多表现为发热、腹痛、异常恶露，有时可出现中毒性休克、多脏器衰竭等多种并发症，影响生活质量，严重者甚至危及生命[3]。产褥感染以厌氧类杆菌和球菌感染为主，常规抗菌药物（如青霉素）治疗效果并不理想，难以达到控制炎症的目的[4]。目前，临床常采用甲硝唑联合过氧化氢冲洗宫腔治疗产褥感染，且有关报道也越来越多。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了甲硝唑联合过氧化氢冲洗宫腔治疗产褥感染的疗效与安全性，以期为临床合理用药提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。语种限定为中文和英文。
1.1.2 研究对象 明确诊断为产褥感染。患者年龄在19～38岁。
1.1.3 干预措施 观察组患者给予甲硝唑联合过氧化氢冲洗宫腔；对照组患者给予青霉素（静脉滴注）联合氨苄西林（口服）。
1.1.4 结局指标 ①总有效率；②发热持续时间；③临床症状持续时间；④平均住院时间；⑤不良反应发生率。
疗效判定标准——显效：治疗后恶露明显减少、气味消失，体温恢复正常，血常规指标恢复正常；有效：治疗后恶露有所减少、气味减弱，体温有所下降，血常规指标明显好转；无效：未达上述标准[5]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.1.5 排除标准 ①描述性研究或半随机对照试验、队列研究；②只有摘要而无全文的文献；③重复发表、报道信息量少、试验样本特殊等无法利用的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库和中国知网数据库，检索时限均为各数据库建库起至2017年5月。中文检索词为“甲硝唑”“过氧化氢（或双氧水）”“产褥感染”“冲洗宫腔”；英文检索词为“Metronidazole” “Hydrogenperoxide” “Puerperal infection” “Uterine cavity washing”。并对所有纳入文献的参考文献进行追溯。
1.3 数据提取及质量评价
由两位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献，如遇分歧则通过讨论解决或由第三位评价者协助裁定。提取信息包括第一作者、发表时间、患者基本资料、干预措施及结局指标等。采用改良Jadad评分量表评价文献质量，具体包括：随机方法是否正确（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分），隐藏分组是否正确（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分），是否实施盲法（实施2分、不清楚1分、未实施0分），是否描述退出或失访人数及原因（描述1分、未描述0分）；总分为7分，评分1～3分为低质量研究，评分4～7分为高质量研究[6]。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（Relative risk，RR）或比值比（Odds ratio，OR）及其95%置信区间（CI）表示；计量资料采用加权均数差（MD）及其95%CI 表示。对于纳入研究的异质性检验采用I 2检验和Q检验，检验水准为α=0.05。若各研究间无统计学异质性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。若存在临床异质时，绘制倒漏斗图分析发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果和纳入研究基本信息
初步检索获得相关文献共18篇，通过阅读文献题目、摘要及内容，排除非临床研究、重复发表等文献2篇，最终纳入16篇文献[7-22]，共计1 280例患者。其中，观察组患者655例，对照组患者625例。纳入研究基本信息见表1。
2.2 纳入研究质量评价结果
16项研究[7-22]均为RCT；8项研究[8，10-11，13，15-17，19]Jadad评分为3分，6项研究[9，12，14，20-22]为4分，2项研究[7，18]为5分，即8项研究[7，9，12，14，18，20-22]为高质量研究，8项研究[8，10-11，13，15-17，19]为低质量研究。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率 8项研究[7，12，15-16，19-22]报道了总有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.98，I 2=0），采用固定效应模型进行分析，详见图1。Meta分析结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]。
2.3.2 發热持续时间 16项研究[7-22]报道了发热持续时间，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=78%），采用随机效应模型进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，观察组患者发热持续时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]。
2.3.3 临床症状持续时间 16项研究[7-22]报道了临床症状持续时间，各研究间有统计学异质性（P=0.001，I 2=60%），采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果显示，观察组患者临床症状持续时间显著短于对照组， 差异有统计学意义[MD=-2.71，95%CI（-2.89， -2.53），P<0.001]。
2.3.4 平均住院时间 10项研究[7，9，12，14-19，22]报道了平均住院时间，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=74%），采用随机效应模型进行分析，详见图4。Meta分析结果显示，观察组患者平均住院时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001]。
2.3.5 不良反应发生率 4项研究[12，14，19，21]报道了不良反应发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.70，I 2=0），采用固定效应模型进行分析，详见图5。Meta分析结果显示，观察组患者不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]。
2.4 发表偏倚分析
将总有效率作为指标绘制倒漏斗图，详见图6。由图6可知，各研究散点均位于倒漏斗图的范围内，分布基本对称，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较低，结论可靠。
3 讨论
产褥感染是导致产妇死亡的重要原因之一[23]。如产妇产后出血并伴持续性发热、局部红肿、压痛、异常恶露等症，应首先考虑可能为产褥感染，并及时采取有效抗感染治疗，以避免出现严重后果。
有研究发现，甲硝唑不仅能治疗或预防厌氧菌感染，还能降低切口感染率，减少子宫内膜异位的发生，尤其在治疗女性生殖系统厌氧菌感染时效果明显[12，24]。
过氧化氢有良好的抗菌作用，其可在分解时产生热量，不仅能使周围健康组织血液循环得以改善，还可促进组织修复及再生，消除原来的无氧环境，使厌氧菌难以生存及繁殖；此外，过氧化氢在清洁创面的基础上还可促进厌氧菌赖以生存的脓血块及残留的胎膜、蜕膜排出，从根本上抑制厌氧菌再生及繁殖[25]。甲硝唑联合过氧化氢冲洗宫腔可持续作用于置留在宫腔创面上的厌氧菌，不仅可清洁宫腔和阴道，还可抑制上行性细菌感染，对治疗产褥感染具有显著疗效。
本研究结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组，发热持续时间、临床症状持续时间、平均住院时间均显著短于对照组，不良反应发生率显著低于对照组，差异均有统计学意义。
本研究的局限性可能有以下几个方面：纳入的部分研究Jadad评分较低，总体评分3～5分，研究质量一般；纳入的研究均为中文文献，研究对象仅为国内产妇，且样本量较小。因此，本研究所得结论尚需严格设计的更多大样本、高质量的RCT加以验证。
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（收稿日期：2017-10-25 修回日期：2018-04-25）
（编辑：陈 宏）